Il ciclo ovarico, il ciclo uterino ed il ciclo mestruale

 Il ciclo mestruale

Il ciclo mestruale è costituito da una serie di processi che ha come scopo la maturazione di una cellula uovo e la preparazione di un tessuto adatto al suo impianto. Tutti questi processi sono correlati alla produzione ciclica di ormoni.
Al mantenimento di questi processi concorrono diverse strutture (sistema nervoso centrale, ipotalamo, ipofisi ed ovaio) strettamente collegate tra loro.

Nascita - L'ipofisi e le ovaie sono in grado di produrre ormoni sin dalla nascita. L'ipotalamo però non è ancora abbastanza maturo per stimolare la produzione ipofisaria di ormoni gonadotropi.

Infanzia - Con la crescita e la maturazione dell'ipotalamo, la produzione di ormoni gonadotropi aumenta gradualmente a partire dall'età di circa otto anni, e ciò a sua volta stimola la secrezione degli estrogeni che raggiungono livelli massimi all'età puberale. 

Pubertà - Alla pubertà avviene un'accelerazione della crescita. Si sviluppa il seno e matura l'apparato riproduttore. Compaiono i peli pubici, seguiti da quelli ascellari, e aumenta il quantitativo di adipe intorno ai fianchi. All'età di circa 11-12 anni, la maggior parte delle bambine ha la prima mestruazione, chiamata menarca, e spesso i primi cicli mestruali sono anovulatori e irregolari (possono trascorrere mesi tra i periodi mestruali). Col tempo, però, i cicli diventano regolari.

Età fertile - I cicli mestruali regolari continuano sino all'età di circa 45 anni, quando le ovaie diventano meno sensibili alle gonadotropine. La durata e i sintomi fisici del ciclo mestruale possono variare sensibilmente da donna a donna.

Climaterio - Durante questo periodo pochi follicoli ovarici conservano la capacità di maturare e, di conseguenza, le ovaie producono meno estrogeni e progesterone. I cicli mestruali diventano spesso irregolari e meno frequenti, finché le mestruazioni cessano (menopausa).

Il ciclo mestruale riconosce due fasi principali concomitanti che implicano modificazioni cicliche dell'ovaio (ciclo ovarico), dell'endometrio e del canale cervicale (ciclo uterino)

Il ciclo ovarico

Il ciclo ovarico può essere suddiviso a sua volta in tre fasi: Fase follicolare Ovulazione Fase luteinica

Fase follicolare
La fase follicolare va all'incirca dal giorno 1 al giorno 14 del ciclo mestruale (il giorno 1 è il primo giorno di mestruazione). Durante questa fase ha luogo una sequenza di eventi che assicura la maturazione del follicolo dominante destinato ad ovulare. L'iniziale crescita follicolare avviene indipendentemente dall'influenza ormonale. All'inizio la concentrazione degli estrogeni è bassa e, in risposta a tale valore basso, l'ipotalamo secerne il GnRH. Ciò induce l'ipofisi a liberare FSH che favorisce la maturazione di parecchi follicoli. Un solo follicolo però matura perfettamente (follicolo di Graaf), mentre gli altri degenerano a stadi diversi dello sviluppo. Al contrario, il follicolo dominante, contenente l'ovulo, si ingrossa, si riempie di liquido e si avvicina alla superficie dell'ovaio secernendo quantità sempre maggiori di estrogeni e piccole quantità di progesterone finché, verso il giorno 14, la concentrazione di estrogeni, soprattutto estrodiolo, raggiunge il massimo.

Ovulazione
Il follicolo preovulatorio, attraverso la produzione di estradiolo, fornisce lo stimolo ovulatorio. Il progressivo aumento di secrezione estrogenica stimola infatti la produzione di LH, che raggiunge un picco intorno alla metà del ciclo. L'ovulazione avviene approssimativamente 10-12 ore dopo il picco di LH e 24-36 ore dopo il picco di estradiolo. I livelli di estradiolo precipitano alcune ore dopo che l'LH ha raggiunto il suo picco. Prima della rottura del follicolo e della liberazione dell'ovulo, le cellule che rivestono l'interno del follicolo cominciano ad aumentare di dimensioni, assumono un caratteristico aspetto rigonfio, ed iniziano a produrre progesterone (corpo luteo). La secrezione di progesterone determina un rialzo a metà ciclo dell'FSH, che serve a liberare l'ovocita dal legame con il follicolo, mentre la parete follicolare va incontro a un processo di degradazione. L'ovocita (ovulo) viene così espulso. Una volta terminata l'ovulazione, la concentrazione di FSH scende sensibilmente, come pure diminuisce quella di LH.

Fase luteinica
La fase luteinica o luteale dura all'incirca dal giorno 15 al giorno 28 del ciclo mestruale. Possono essere considerate normali fasi luteali che durano tra gli 11 ed i 17 giorni. L'incidenza di fasi luteali brevi è del 5-6 per cento circa.
Dopo l'ovulazione, il follicolo aperto si riempie immediatamente di sangue, formando quello che viene chiamato corpo emorragico. Piccole perdite dal follicolo nella cavità addominale possono provocare irritazione peritoneale e dolori passeggeri alla base dell'addome. Le cellule del follicolo cominciano ad ingrandirsi e a proliferare, ed il coagulo di sangue è rapidamente rimpiazzato da cellule luteiniche giallognole ricche di grassi che formano il corpo luteo. Questa struttura funziona come un organo endocrino ed è la principale fonte del progesterone, indispensabile per la preparazione dell'endometrio all'annidamento dell'embrione.
Per ottenere una funzione luteale normale è necessario un ottimale sviluppo follicolare preovulatorio. Con la formazione del corpo luteo aumenta, quindi, la concentrazione del progesterone. Ciò avviene circa il giorno 16 del ciclo mestruale. L'aumento è graduale fino al giorno 20-23, quando raggiunge il picco. I valori iniziano quindi a diminuire, scendendo rapidamente il giorno 27.
Durante lo stadio luteinico sono secreti anche gli estrogeni. Dopo l'ovulazione, all'incirca il giorno14, la concentrazione degli estrogeni diminuisce leggermente per quattro o cinque giorni, per poi raggiungere un secondo picco più o meno allo stesso momento in cui la concentrazione del progesterone raggiunge il massimo. Quindi tra il giorno 20 e il giorno 23 del ciclo, il progesterone raggiunge valori massimi e gli estrogeni raggiungono un secondo picco leggermente inferiore. L'alta concentrazione di estrogeni e progesterone porta all'inibizione della produzione di GnRH, con successiva inibizione della secrezione di LH e FSH da parte dell'ipofisi. Di conseguenza, dopo questo periodo, la concentrazione del progesterone e degli estrogeni inizia a calare fino a raggiungere il punto minimo verso il giorno 27.
Se vi è fecondazione e annidamento dell'embrione, il trofoblasto (la struttura che si differenzierà in seguito in placenta) produce quantità crescenti di HCG, ormone della gravidanza con azione simile a quella dell'LH, che mantiene la funzione del corpo luteo per le prime settimane di gravidanza (corpo luteo gravidico). Se non vi è fecondazione il corpo luteo va incontro a involuzione entro 9-11 giorni dall'ovulazione. La regressione del corpo luteo sembra dipendere dall'azione luteolitica degli estrogeni, che da esso sono prodotti. Il meccanismo di tale processo luteolitico sembra legato all'aumento delle concentrazioni locali di prostaglandine indotto dagli estrogeni. Non è da escludere un feedback negativo sull'LH da parte di estrogeni e progesterone, che porterebbe ad una rapida diminuzione dell'LH e quindi del suo effetto trofico indispensabile per il mantenimento del corpo luteo.

Il ciclo uterino

Endometrio

Per tutta la durata del ciclo mestruale, anche l'utero è sottoposto a cambiamenti in risposta alle variazioni delle concentrazioni ematiche degli estrogeni e del progesterone. Tali cambiamenti possono essere suddivisi in tre stadi: Stadio mestruale Stadio proliferativo Stadio secretivo

Stadio mestruale
Lo stadio mestruale inizia con il 1° giorno di mestruazione (giorno 1 del ciclo mestruale) e termina generalmente intorno al giorno 5. Durante lo stadio mestruale avviene la mestruazione, processo consistente nello sfaldamento e nell'espulsione dall'utero di tessuto endometriale e di sangue. La mestruazione si verifica solo se l'ovulo non è stato fecondato. Il corpo luteo inizia a degenerare circa quattro giorni prima della mestruazione (il 24° giorno del ciclo). Mentre la mestruazione è ancora in corso, inizia a svilupparsi un nuovo follicolo.

Stadio proliferativo
La fase proliferativa, che generalmente va dal 6° al 14° giorno del ciclo, è associata alla crescita del follicolo ovarico, con conseguente aumento della secrezione di estrogeni. Concentrazioni sempre maggiori di estrogeni circolanti stimolano la crescita del tessuto endometriale. All'interno dell'endometrio proliferano i vasi sanguigni che provvedono al nutrimento necessario per la crescita. Si sviluppano inoltre delle piccole ghiandole che, in caso di gravidanza, secernono sostanze nutritive nella cavità uterina, con la funzione di nutrire l'ovulo fecondato. Entro il 14° giorno, l'endometrio è composto soprattutto di tessuto ghiandolare produttore di muco, tessuto che sebbene compia gran parte del suo sviluppo durante lo stadio proliferativo, non può svilupparsi completamente finché nel sangue non sia presente il progesterone. A tal fine sono necessarie l'ovulazione e la formazione del corpo luteo. Inoltre, l'ovulo non può impiantarsi nella parete endometriale finché il tessuto ghiandolare non si sia sviluppato interamente.
Dopo l'ovulazione sono necessari tre o quattro giorni affinché l'ovulo scenda lungo la tuba uterina e raggiunga l'utero. L'ovulazione si verifica di norma il giorno 14 o 15 del ciclo mestruale e l'ovulo raggiunge in genere l'utero tra i giorni 17 e 19. Nel frattempo, dal momento dell'ovulazione fino al giorno 27, si forma e si sviluppa il corpo luteo. Tra il momento dell'ovulazione e quello in cui l'ovulo raggiunge l'utero, deve essere presente nel circolo ematico una quantità di progesterone sufficiente a consentire l'inizio della fase secretiva uterina, e preparare così perfettamente l'endometrio per l'impianto.

Stadio secretivo
Dura dal giorno 17-19 al giorno 28, e coincide grosso modo con lo stadio ovarico luteinico. L'endometrio in questa fase si ispessisce, le ghiandole divengono allungate e tortuose e i vasi sanguigni si attorcigliano a spirale. Se durante lo stadio secretivo non avvengono fecondazione ed impianto dell'ovulo, il corpo luteo inizia a degenerare, per cui viene a cessare la secrezione ormonale. La rapida diminuzione degli estrogeni e del progesterone rende l'utero incapace di conservare l'endometrio ispessito, ed esso inizia a sfaldarsi. Si determina così la mestruazione.
In caso di fecondazione e impianto, l'endometrio ispessito si mantiene tale, e serve a nutrire l'ovulo fecondato e consentire l'annidamento. Anche il corpo luteo si conserva, e continua a secernere ormoni sessuali per tutto il periodo iniziale della gravidanza. Più avanti invece il mantenimento della gravidanza diventa opera della placenta.

Canale cervicale (endocervice)
La mucosa endocervicale presenta anch'essa variazioni che fanno parlare di un vero "ciclo endocervicale".
All'inizio della fase estrogenica le ghiandole cervicali sono modicamente ramificate con un rivestimento epiteliale basso. Più avanti, nella stessa fase, si notano numerose ramificazioni ghiandolari, l'epitelio di rivestimento si fa molto alto, con cellule disposte a palizzata; questo epitelio è ricco di secrezioni di tipo mucoso che si riversano nel lume ghiandolare. In fase secretiva il lume ghiandolare è più ristretto, si riducono le ramificazioni delle ghiandole e l'epitelio mostra una scarsissima secrezione mucosa.
Il muco cervicale svolge una duplice funzione, perché da un lato ha il compito di rappresentare una "barriera biologica" tra cavità uterina ed ambiente esterno, ma dall'altro ha quello di favorire il passaggio degli spermatozoi, e anzi di proteggerli dalle secrezioni vaginali acide. Durante la prima fase del ciclo, con l'aumentare dei tassi di estrogeni circolanti, la produzione giornaliera di muco cervicale aumenta notevolmente, tanto da passare dai circa 60 mg dell'8° giorno del ciclo ai 700 mg circa del periodo ovulatorio. Al 12°-13° giorno del ciclo il muco, prima opaco, diviene chiaro, limpido, trasparente; come consistenza inoltre da vischioso diviene fluido e filante.
Altra caratteristica di notevole importanza e significato è quella della cristallizzazione del muco cervicale, che può essere osservata al microscopio facendo essiccare il muco stesso su un vetrino. Anche questo fenomeno è indotto dagli estrogeni e si manifesta con la comparsa di una cristallizzazione a "piccole foglie di felce" già al 5°-6° giorno del ciclo, con arborizzazioni progressivamente più grandi fin verso il 12° giorno ed un ulteriore aumento della superficie delle foglie di felce in fase ovulatoria. Questi fenomeni favoriscono la progressione degli spermatozoi dalla vagina all'interno dell'utero.
Durante la fase luteale, sotto l'azione e del progesterone, il muco cervicale perde tutte le qualità acquisite durante la stimolazione estrogenica: diviene scarso, viscoso, opaco e cristallizza in lunghe strisce ben diverse dalle immagini caratteristiche a foglia di felce.

In un periodo ovulatorio il muco presenta :

Produzione massima
Chiarezza massima
Filamentosità massima (Spinnbarkeit)
Cristallizzazione a foglia di felce (Fem-test positivo)
Massima penetrabilità per le spermatozoi

La mestruazione

I processi che si verificano durante la mestruazione sono espressione del ricambio dell'endometrio e dimostrano la fine di un ciclo in cui non si è avuta gravidanza. Retrospettivamente, essi indicano che nella donna normale l'ovulazione è avvenuta circa 14 giorni prima. D'altra parte va tenuto presente che la mestruazione può manifestarsi anche in cicli anovulatori (cioè senza ovulazione); questo accade abbastanza frequentemente nei primi anni dopo il menarca e nel periodo che precede la menopausa.
Una mestruazione regolare per ritmo, quantità e durata indica che il sistema riproduttivo funziona normalmente. In altre parole, la mancanza di regolarità del sintomo "mestruazione" può essere la spia di complesse alterazioni dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

Le principali caratteristiche da prendere in considerazione sono: Ritmo e lunghezza del ciclo Quantità del flusso  Durata del flusso

Ritmo e lunghezza del ciclo
Viene considerato fisiologico un ciclo che presenta un intervallo di circa 28 giorni tra l'inizio di due successivi flussi mestruali. Tuttavia, è normale che il ciclo presenti una variabilità individuale. Da vari studi, si è visto che la maggior parte delle donne ha cicli mestruali con un intervallo che varia tra 21 e 35 giorni, con solo il 15% di donne con ciclo di 28 giorni, lo 0,5% con ciclo di 21 giorni e lo 0,9% superiore ai 35. Tuttavia, almeno il 20% delle donne presenta cicli irregolari.
 Le variazioni maggiori della lunghezza del ciclo si verificano nei primi anni successivi al menarca e nella premenopausa, quando i cicli divengono anovulatori.
La durata del ciclo mestruale è determinata, in primo luogo, dalla lunghezza della fase follicolare. Infatti quest'ultima, pur presentando una durata media di circa 14 giorni, può subire ampie oscillazioni, da 1 a 3 settimane. La fase luteinica, invece è più costante, con durata media di 14 giorni.
Man mano che una donna invecchia, ad ogni ciclo crescono sempre meno follicoli. Circa 2-4 anni (secondo alcuni studiosi 6-8) prima della menopausa i cicli cominciano ad allungarsi. Infine si verifica la menopausa, perché la riserva di follicoli si è esaurita. 

Quantità del flusso
La quantità del flusso mestruale è molto variabile, con ampie variazioni soggettive. E' considerata normale una perdita di sangue mestruale di circa 30 ml, mentre è considerarsi anormale una perdita superiore a 80 ml. La perdita di ferro è di circa 20 mg, con oscillazioni comprese tra 3 e 35 mg. 

Durata del flusso
La durata media del flusso mestruale è di 4-6 giorni. Molte donne tuttavia, hanno un flusso di appena 2 giorni, ed altre addirittura di 8. Il numero di gravidanze non sembra influenzare in modo significativo questo parametro; l'età invece (soprattutto dopo i 35 anni) tende a ridurre la durata del flusso.

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